UN ESPOIR
Qu’est-ce que c’est ?
Le Microbiote intestinal, ou flore intestinale, est l’ensemble des micro-organismes qui se trouvent dans nos intestins. Il est composé essentiellement de bactéries, mais peut contenir également d’autres micro-organismes. Ce Microbiote est particulièrement fragile, et l’usage des antibiotiques, tout comme les changements d’alimentation de ces dernières décennies, en ont réduit la diversité.
Pour étudier ce microbiote, il suffit d’analyser nos selles. En effet, celles-ci regroupent une partie de notre microbiote, éliminé avec les résidus d’aliments.
La transplantation de microbiote fécal (TMF), aussi appelée greffe fécale, consiste à administrer une préparation réalisée à partir de selles humaines d’un sujet sain à un patient atteint d’une pathologie qui est liée à une altération du microbiote intestinal, dans le but d’exercer des effets thérapeutiques.
En faisant cette transplantation, la personne malade reçoit l’ensemble des bonnes bactéries du donneur sain, lui permettant de repeupler son microbiote.
D’où viennent ces transplantations, histoire ?
La transplantation fécale, bien que remise à la mode récemment, est utilisée depuis le quatrième siècle en Chine. Elle est alors effectuée pour traiter des diarrhées d’origine infectieuses et des empoisonnements alimentaires.
C’est en 2013 que le traitement a, à nouveau, été remis sur la table, après la parution dans le New England Journal of Medicine d’une étude intitulée «Duodenal Infusion of DonorFeces for Recurrent Clostridium difficile».11
Alors que les premiers essais utilisaient encore un lavement rétrograde dans le gros intestin, l’étude de 2013 a introduit des matières fécales d’un donneur sain dans l’intestin grêle par voie antérograde (c.-à-d. par voie orale) via une sonde nasale.
Comment se passe une transplantation fécale ?
Pour le donneur, une série d’examens va permettre de vérifier que la personne n’a aucun risque de contaminer le receveur. Les selles sont alors prélevées sur place, dans le centre où a lieu la greffe, puis sont soit congelées pour une utilisation différée, soit utilisées dans les six heures, pour une greffe immédiate.
Pour le receveur, comme il s’agit de lui repeupler l’intestin, il est préférable de le débarrasser de son microbiote présent, par traitement antibiotique, ou par un lavement préalable.
11 Extrait de EMHMedia – SWISS MEDICAL FORUM – FORUM MÉDICAL SUISSE 2015;15(49):1147–1154
Plusieurs modes d’injection sont possibles :
- Le tuyau nasogastrique passe par le nez et va dans l’estomac. L’inconvénient c’est qu’il nécessite la prise d’un anti acide juste avant la transplantation, afin d’éviter aux acides l’estomac d’anéantir certaines bactéries présentes dans le microbiote du donneur.
- Le tuyau nasoduodénal va du nez au duodénum. Le duodénum est la première partie de l’intestin grêle. Les bactéries ne passent donc pas par l’estomac et ne sont pas attaquées par
l’acidité stomacale. - La colonoscopie, comme la coloscopie, passe par l’anus, pour remonter dans l’intestin.
- La méthode du lavement, qui permet d’insérer, comme pour un lavement, les selles diluées du donneur. Le tout se fait par gravité, avec une poche suspendue et un tuyau allant au rectum. Il faut alors retenir le liquide, pour que le microbiote se régénère avec celui du
donneur. - Les gélules à avaler. C’est ce qui est le plus récent. Ces gélules sont protégées pour ne pas être attaquées par l’acidité gastrique et atteignent l’intestin sans être détruites.
Pour quelles maladies ?
Actuellement, ces transplantations de microbiote fécal ne sont pratiquées que pour une seule maladie, l’infection à Clostridium Difficile. Mais de nombreuses études sont en cours pour étudier l’impact de ces transplantations sur d’autres maladies, des maladies concernant entre autre le système digestif.
En effet, le rôle du microbiote ne se limite pas à l’intestin, mais il a un rôle fondamental sur l’ensemble du corps humain.
Il joue un rôle de rempart contre les micro-organismes pathogènes, aide à synthétiser les vitamines et oligo-éléments, à absorber certains nutriments, et renforce notre système immunitaire.
Les chercheurs estiment qu’un déséquilibre du microbiote intestinal peut entrainer le diabète, l’asthme, les allergies ainsi que les affections auto-immunes comme la maladie de Crohn, le lupus, le sclérose en plaques, etc. Cela peut aussi se traduire par une obésité et des troubles neurologiques ou psychiques comme l’autisme ou la dépression.
D’autres études sont actuellement en cours, pour les effets thérapeutiques dans le cas des maladies comme la sclérose en plaques, Alzheimer ou encore la maladie de Parkinson., comme illustrés par les articles au chapitre suivant illustrant quelques nouveaux usages de la TMF.
Etudes sur TMF et effets des maladies neurologiques
Comme pour le chapitre sur la SLA, nous nous appuyons sur des articles que nous avons trouvés, mis à disposition gratuitement essentiellement sur internet. Nous nous sommes montrés attentifs à l’usage des données, toutes celles publiées ne mentionnaient ni limitation ni interdiction à être citées. Nous indiquons nos sources, mais nous ne sommes pas à l’abri d’une erreur. Si vous en détectez une, nous nous engageons à la corriger.
Dans ce chapitre, nous avons regroupé 8 articles trouvés sur différents sites scientifiques. Nous citons l’année de publication, si l’étude porte sur des modèles murins ou humains, un résumé, le lien vers le site, et le titre dans la langue d’origine. Nous avons choisi un ordre chronologique pour les présenter.
Nous noterons la partie de l’article : Multiple sclerosis
al. 12 ont et La transplantation de microbiote fécal (FMT en anglais ou TMF en français) a connu une progression spectaculaire au cours de l’année écoulée et continue d’évoluer à mesure que la connaissance du microbiote gastro-intestinal (GiMb) se développe. Cette revue résume les progrès thérapeutiques de la FMT, les dernières thérapies FMT et présente le potentiel des thérapies FMT dans d’autres affections gastro-intestinales et extra-intestinales.
Une cause infectieuse de la sclérose en plaques (SEP) a été spéculée, bien que le potentiel pour les pathogènes gastro-intestinaux d’exercer des effets neurologiques à distance (comme on le voit avec de nombreuses espèces de Clostridium) n’a pas été considéré comme probable. En 2011, Borody rapporté trois patients atteints de SEP en fauteuil roulant et traités par FMT pour constipation. Les symptômes intestinaux ont disparu après la FMT; cependant, dans tous les cas, il y avait aussi une amélioration progressive et spectaculaire des symptômes neurologiques, les trois patients ayant retrouvé la capacité de marcher sans aide. Deux des patients avec des cathéters urinaires à demeure ont présenté une restauration de la fonction urinaire. Chez un patient sur trois, l’IRM de suivi 15 ans après la FMT a montré un arrêt de la progression de la maladie et « aucune évidence de maladie active ».
Therapeutic faecal microbiota transplantation: current status and future developments
Recent literature unequivocally supports the use of FMT in treating relapsing CDI. Trials are underway to determine the therapeutic potential of FMT in other conditions, particularly inflammatory bowel disease. Therapeutic FMT is a dynamic field with new and emerging indications along with ongoing developments in optimal mode of administration.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3868025/
Cet article est conforté par l’article de 2018 (XX) décrivant une patiente atteinte de SEP progressive secondaire (SPMS) ayant atteint la stabilité de la maladie pendant plus de 10 ans après une TMF de son compagnon.
12 Borody TJ, Leis S, Campbell J, et al. Fecal microbiota transplantation (FMT) in multiple sclerosis (MS) [abstract].
Après avoir été traité via TMF, une patiente n’a jamais eu de récidive d’épilepsie pendant les 20 mois de suivi et est resté sans crise sans médicaments antiépileptiques jusqu’à la date de cette soumission. Surtout, un enfant de sexe masculin est né par accouchement vaginal spontané normal avant cette approbation finale pour cet article. Par conséquent, il n’y avait pas besoin d’EEG pendant le suivi.
Fecal microbiota transplantation cured epilepsy in a case with Crohn’s disease: The first report
Fecal microbiota transplantation (FMT) is a promising strategy that involves reconstruction of gut microbiota. Recently, it has been considered as a treatment of Crohn’s disease (CD) and certain neurological diseases. Here, to the best of our knowledge, we report the first case that used FMT to achieve remission of intestinal and neurological symptoms in a girl with CD and a 17-year history of epilepsy. During the 20 mo of follow-up, FMT has proved its efficacy in preventing relapse of seizures after withdrawing the antiepileptic drugs. Furthermore, this finding highlights the role of microbiota-gut-brain axis and inspires a novel treatment for epilepsy through remodeling gut microbiota.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5442093/
Cet article décrit une patiente atteinte de SEP progressive secondaire (SPMS) ayant atteint la stabilité de la maladie pendant plus de 10 ans après une TMF de son compagnon.
Fecal microbiota transplantation associated with 10 years of stability in a patient with SPMS
Several studies link the gut microbiome and MS immunopathogenesis. Fecal microbiota transplantation (FMT), the process of transferring fecal microbiota from a healthy donor to a patient, successfully treats recurrent Clostridium difficileenterocolitis and may benefit autoimmune diseases. The potential short-term efficacy of this procedure has been reported in MS. Here, we describe a patient with secondary progressive MS (SPMS) who achieved disease stability for over 10 years following FMT.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5882466/
Cette étude démontre que la dysbiose microbienne intestinale est impliquée dans la pathogenèse de la Maladie de parkinson. Ainsi la FMT protégerait les souris PD en supprimant la neuroinflammation et en réduisant la signalisation TLR4 / TNF-α. Neuroprotective effects of fecal microbiota transplantation on MPTP- induced Parkinson’s disease mice: Gut microbiota, glial reaction and TLR4/TNF-α signaling pathway – PubMed Parkinson’s disease (PD) patients display alterations in gut microbiota composition. However, mechanism between gut microbial dysbiosis and pathogenesis of PD remains unexplored, and no recognized therapies are available to halt or slow progression of PD. Here we identified that gut microbiota from …
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29471030/
La transplantation de microbiote fécal est reconnue comme un traitement émergent grâce à la reconstruction du microbiote intestinal. La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui s’accompagne de constipation.
Cet article décrit un patient ayant réussi à déféquer dans les 5 minutes et a maintenu une défécation quotidienne sans obstruction jusqu’à la fin du suivi. Le tremblement des jambes du patient a presque disparu 1 semaine après la FMT mais est réapparu dans le membre inférieur droit 2 mois après la Fecal microbiota transplantation to treat Parkinson’s disease with constipation: A case report Fecal microbiota transplantation (FMT) is recognized as an emerging treatment through reconstruction of gut microbiota. Parkinson’s disease is a neurodegenerative disorder, which is accompanied by constipation. Here we first reported a patient with Parkinson’s disease and constipation that were obviously relieved after FMT.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31261545/
(Ce rapport relate du suivi avec les mêmes 18 participants deux ans après la fin du traitement. Notamment, la plupart des améliorations des symptômes gastro-intestinaux se sont maintenues et les symptômes liés à l’autisme se sont encore améliorés après la fin du traitement. Des modifications importantes du microbiote intestinal à la fin du traitement sont restées au suivi, notamment des augmentations significatives de la diversité bactérienne et des abondances relatives de Bifidobactéries et Prevotella. Les observations démontrent l’innocuité et l’efficacité à long terme du Microbiota Transfer Therapy) en tant que thérapie potentielle pour traiter les enfants atteints de TSA qui ont des problèmes gastro-intestinaux, et justifient un essai en double aveugle contrôlé par placebo à l’avenir.
Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota
Many studies have reported abnormal gut microbiota in individuals with Autism Spectrum Disorders (ASD), suggesting a link between gut microbiome and autism-like behaviors. Modifying the gut microbiome is a potential route to improve gastrointestinal (GI) and behavioral symptoms in children with ASD, and fecal microbiota transplant could transform the dysbiotic gut microbiome toward a healthy one by delivering a large number of commensal microbes from a healthy donor. We previously performed an open-label trial of Microbiota Transfer Therapy (MTT) that combined antibiotics, a bowel cleanse, a stomach- acid suppressant, and fecal microbiota transplant, and observed significant improvements in GI symptoms, autism-related symptoms, and gut microbiota. Here, we report on a follow- up with the same 18 participants two years after treatment was completed. Notably, most improvements in GI symptoms were maintained, and autism-related symptoms improved even more after the end of treatment. Important changes in gut microbiota at the end of treatment remained at follow-up, including significant increases in bacterial diversity and relative abundances of Bifidobacteria and Prevotella. Our observations demonstrate the long-term safety and efficacy of MTT as a potential therapy to treat children with ASD who have GI problems, and warrant a double-blind, placebo-controlled trial in the future.
https://www.nature.com/articles/s41598-019-42183-0
La maladie d’Alzheimer (MA) est la démence la plus courante chez les personnes âgées. Le traitement de la MA est toujours une tâche difficile en clinique. La MA est associée à un microbiote intestinal anormal. Cependant, on sait peu de choses sur le rôle de la transplantation de microbiote fécal (FMT) dans la MA. Cet article décrit l’évaluation sur l’efficacité de la FMT pour le traitement de la MA sur un modèle de souris transgénique (Tg) APPswe / PS1dE9.
Il a été observé une augmentation de la plasticité synaptique chez les souris Tg, montrant que la protéine de densité postsynaptique 95 (PSD-95) et l’expression de la synapsine I étaient augmentées après la FMT. Nous avons également observé la diminution des niveaux de COX-2 et CD11b chez les souris Tg après FMT. Nous avons également constaté que le traitement par FMT a inversé les changements du microbiote intestinal et des acides gras à chaîne courte(AGCC). Ainsi, la FMT peut être une stratégie thérapeutique potentielle pour la MA.
Fecal microbiota transplantation alleviated Alzheimer’s disease-like pathogenesis in APP/PS1 transgenic mice
Alzheimer’s disease (AD) is the most common dementia in the elderly. Treatment for AD is still a difficult task in clinic. AD is associated with abnormal gut microbiota. However, little is known about the role of fecal microbiota transplantation (FMT) in AD. Here, we evaluated the efficacy of FMT for the treatment of AD. We used an APPswe/PS1dE9 transgenic (Tg) mouse model. Cognitive deficits, brain deposits of amyloid-β (Aβ) and phosphorylation of tau, synaptic plasticity as well as neuroinflammationwere assessed. Gut microbiota and its metabolites short-chain fatty acids (SCFAs) were analyzed by 16S rRNA sequencing and 1H nuclear magnetic resonance (NMR). Our results showed that FMT treatment could improve cognitive deficits and reduce the brain deposition of amyloid-β (Aβ) in APPswe/PS1dE9 transgenic (Tg) mice. These improvements were accompanied by decreased phosphorylation of tau protein and the levels of Aβ40 and Aβ42. We observed an increases in synaptic plasticity in the Tg mice, showing that postsynaptic density protein 95 (PSD-95) and synapsin I expression were increased after FMT. We also observed the decrease of COX-2 and CD11b levels in Tg mice after FMT. We also found that FMT treatment reversed the changes of gut microbiota and SCFAs. Thus, FMT may be a potential therapeutic strategy for AD.
https://www.nature.com/articles/s41398-019-0525-3
Le microbiome intestinal est de plus en plus impliqué dans la pathogenèse de plusieurs maladies neurologiques, dont la sclérose en plaques et la maladie de Parkinson. En outre, de nouvelles preuves ont démontré qu’il existe des altérations de la composition du microbiome intestinal chez les patients atteints de MA, suggérant une implication de l’axe microbiome-intestin-cerveau. Ce rapport est le premier rapport d’un cas d’inversion rapide des symptômes de la MA chez un patient suivant une FMT pour une CDI récurrente. Des améliorations des symptômes de la MA sont survenues dès 2 mois après la FMT et se sont poursuivies jusqu’à la visite de suivi de 6 mois (date du dernier suivi), sans réversion notée des symptômes ”
Rapid improvement in Alzheimer’s disease symptoms following fecal microbiota transplantation: a case report – Sabine Hazan, 2020 – SAGE Journals
An 82-year-old man presented for opinion and management of recurrent CDI following hospitalization for methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. The patient had previously failed several courses of antibiotics for CDI, including vancomycin, vancomycin with metronidazole, fidaxomicin, and bezlotoxumab, withrelapse confirmed via symptom recurrence and positive stool test.
journals.sagepub.com
https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/0300060520925930
Transplantation fécale et microbiote maladie de Parkinson sur 15 humains 28.08.2020 “Les déséquilibres dans le microbiote intestinal interviennent dans la progression des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson (MP). La transplantation de microbiote fécal (FMT) est actuellement à l’étude en tant que thérapie potentielle pour la MP. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité et l’ innocuité de la FMT sur la MP. Quinze patients PD ont été inclus, 10 d’entre eux ont reçu de la FMT par coloscopie (groupe FMT colique) et 5 ont reçu de la FMT par sonde nasale-jéjunale (groupe FMT naso-intestinale). Le score de PSQI, HAMD, HAMA, PDQ-39, NMSQ et UPDRS-III a diminué de manière significative après le traitement FMT (tous P <0,05). Le groupe FMT colique a montré une amélioration significative et un maintien plus long de l’efficacité par rapport à la FMT naso-intestinale ( P= .002). Deux patients ont obtenu des résultats auto-satisfaisants qui durent plus de 24 mois. Cependant, le groupe FMT naso-intestinal n’a eu aucun effet thérapeutique significatif, bien que le score UPDRS-III soit légèrement réduit. Aucun patient n’était satisfait de la FMT naso-intestinale pendant plus de 3 mois. Parmi 15 patients atteints de MP, 5 cas ont eu des effets indésirables (EI), notamment des diarrhées (2 cas), des douleurs abdominales (2 cas) et des flatulences (1 cas). Ces EI étaient légers et spontanément résolutifs. Nous concluons que la FMT peut soulager les symptômes moteurs et non moteurs avec une sécurité acceptable en DP. Par rapport à la FMT naso-intestinale, la FMT colique semble meilleure et préférable” https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2020/08280/fecal_microbiota_transplantation_therapy_for.103.aspx.
TMF et Alzheimer modèles murins 07.12.2020 “ Nous avons traité seize souris transgéniques 5XFAD âgées de 36 semaines avec du lisier fécal provenant de donneurs sains de type sauvage d’âge similaire (n = 8; Old Tg-FO) ou de jeunes (8-10 semaines) sains, sauvages donneurs de type (n = 8; Old Tg-FY) pendant sept jours. Les souris ont été incubées pendant 21 jours et ont ensuite été soumises à des tests cognitifs pour examiner les effets de la FMT sur la mémoire. Les souris ont été sacrifiées et le tissu cérébral a été examiné pour la charge de plaque amyloïde. Résultat Une mémoire spatiale et de reconnaissance améliorée dans Old Tg-FY et une mémoire de reconnaissance améliorée chez des souris Old Tg-FO ont été observées par rapport aux souris Old Tg-Control traitées avec une solution saline. Surtout, il y avait des diminutions significatives de la charge corticale Ab après sept jours de FMT chez toutes les souris traitées. Conclusion Nos résultats démontrent la capacité de la transplantation de microbiote fécal à améliorer la cognition et à réduire la pathologie amyloïde dans le modèle murin 5XFAD de la maladie d’Alzheimer.” https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.046523
Des risques ?
Les décharges demandées par les médecins pour ce soin dans d’autres pathologies disent :
Cette procédure de TMF est réalisée au plan international depuis plusieurs années et, si actuellement elle est considérée comme incapable de transmettre certaines maladies, ce risque ne peut être totalement exclu, qu’il s’agisse d’une maladie infectieuse ou d’une autre maladie. En ce sens, si les données scientifiques entourant les TMF, sont, dans l’état actuel de nos connaissances, parfaitement rassurantes, il n’est pas possible d’exclure un risque de complication infectieuse ou immunitaire.
Un article du journal « Le Monde » relate néanmoins un incident ayant entrainé un décès selon le New England Journal of Medicine (NEJM) le 30 octobre 2019. Des médecins américains détaillent les circonstances dans lesquelles une transplantation de microbiote fécal a entraîné une infection sévère par une bactérie multirésistante chez deux patients participant à un essai clinique. L’un d’eux
en est mort.
Depuis janvier 2019, la Food and Drug Administration (FDA) a formulé des recommandations exigeant que les selles des donneurs fassent l’objet d’un dépistage de micro-organismes multi résistants, notamment de E. coli productrices de BSLE. En juin 2019, la FDA a émis une alerte sur son site internet, demandant aux investigateurs cliniciens conduisant des études sous son égide de
réaliser désormais des examens de dépistage supplémentaires.
En France, depuis 2014, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament ainsi que la conférence de consensus européenne sur la TMF en pratique clinique recommandent la recherche de portage digestif de bactéries multi-résistantes chez tous les donneurs de microbiote fécal. Raison pour
laquelle, nous préconisons une étude encadrée.
Aux Etats-Unis, une transplantation de microbiote fécal entraîne le décès d’un patient
Cet incident a permis d’élaborer un protocole plus exigeant.
Protocole intensif, résultats pérennes, c’est ainsi que le site BIOCODEX13 décrit le traitement de 18 enfants autistes âgés de 7 à 17 ans. Baptisé Microbial Transfer Therapy (MTT), le protocole consistait à faire se succéder deux semaines de traitement par vancomycine, un lavement intestinal, deux jours de TMF puis 7 à 8 semaines de TMF doublées d’un traitement anti-acide par oméprazole. À l’issue de ce premier essai de 18 semaines, les symptômes gastro-intestinaux étaient améliorés à 80 % et les symptômes autistiques légèrement moins importants (difficultés de communication, comportements répétitifs…). Ces bons résultats ont perduré deux ans plus tard : les troubles gastro-intestinaux étaient diminués de 58 % comparativement au début de l’étude. Mesurée par un professionnel, la sévérité de la maladie a nettement diminué : 83 % des enfants étaient considérés comme « autistes sévères » en début d’étude, contre 17 % à deux ans, 39% se situant dans la catégorie « léger à modéré », les 44 % restants étant passés en deçà des critères diagnostiques.
Avec le soutien des associations
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