LA SCLÉROSE LATÉRALE AMYOTROPHIQUE OU SLA
Pour rappel , la SLA c’est
Voilà ce que dit la Fédération Française de Neurologie
La SLA est une maladie neurologique qui atteint sélectivement les cellules nerveuses qui assurent notre motricité volontaire, c’est-à-dire la contraction de nos muscles sous l’influence de notre volonté. Ces cellules nerveuses motrices sont de deux types :
- les neurones moteurs centraux, situés dans une région particulière de notre cerveau, le cortex moteur, qui sont activés sur notre commande et vont transmettre cet ordre jusqu’à la moelle épinière.
- les neurones moteurs périphériques, ou motoneurones, qui sont situés dans une région de la moelle épinière, la corne antérieure, et qui vont transmettre la commande motrice jusqu’aux muscles, par l’intermédiaire des nerfs.
Elle est aussi appelée maladie de Charcot, du nom du neurologue français qui l’a décrite à la fin du 19e siècle.
Le terme « sclérose » vient du tissu cicatriciel, scléreux, qui remplace les neurones moteurs atteints par la maladie, « latérale » car les prolongements de ces neurones occupent la partie latérale de la moelle épinière, « amyotrophique » car les muscles qui ne sont plus commandés par les motoneurones vont s’atrophier. Elle touche surtout l’adulte entre 40 et 70 ans, un peu plus souvent les hommes que les femmes. En France, il y a environ 1 000 nouveaux cas de SLA par an, et environ 6000 personnes en sont atteintes. Elle s’observe dans toutes les régions du monde.
Pourquoi la SLA ?
D’après la Fédération Française de Neurologie, la cause première de la SLA n’est pas connue. Elle est classée dans les maladies dégénératives du système nerveux, comme la maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer, mais les cellules nerveuses atteintes sont différentes (sélectivité pour les cellules nerveuses motrices dans le cas de la SLA). Ces neurones vont mourir progressivement. Cette maladie n’est pas contagieuse et aucun agent infectieux, viral en particulier, n’a été trouvé. Il ne s’agit pas d’une maladie transmissible à sa descendance dans l’immense majorité des cas. Dans 10 à 20% des cas, on peut observer plusieurs cas dans la même famille, on parle alors de SLA « familiale ». Ceci ne signifie pas que la cause est uniquement génétique, mais qu’il peut y avoir dans cette famille un terrain favorisant la survenue de la maladie (gènes de susceptibilité). Si l’on ne connait pas la cause première de la maladie, certaines étapes précédant la mort des neurones moteurs sont connues et font l’objet de beaucoup de travaux de recherche. Leur but est de mieux comprendre et de mieux traiter ces mécanismes (rôle d’un excès de glutamate, d’anomalies d’une oxydation particulière ou stress oxydatif).
Le mécanisme de la SLA
LA MALADIE EST GÉNÉRALEMENT SPORADIQUE, MAIS IL EXISTE DES FORMES GÉNÉTIQUES FAMILIALES
Dans la grande majorité des cas, la maladie est sporadique, c’est-à-dire qu’elle survient isolément en l’absence d’autres cas de SLA dans la famille. Dans ces cas, elle n’est pas transmissible.
Les formes familiales, définies par l’identification d’au moins 2 cas dans une généalogie, représentent 10 à 15% des cas de SLA. Ces formes sont liées à des mutations génétiques. Il faut toutefois savoir que, étant donné le caractère non exceptionnel de la SLA, la survenue de deux cas dans une même famille peut être liée au hasard et n’implique donc pas nécessairement le caractère génétique de la maladie.
Le statut de SLA familiale ne peut être défini pour un individu donné que s’il existe un autre cas de SLA dans la famille, quel que soit le degré de parenté, et si une mutation génétique a déjà été identifiée dans cette même famille. Attention, le mode de transmission varie selon le gène en cause, d’où l’importance du conseil génétique.
La recherche de mutation dans un gène causal se fait par analyse de biologie moléculaire sur une prise de sang, dans le respect du contexte réglementaire.
Seule la détection d’une mutation génétique reconnue causale permet d’affirmer le caractère génétique de la maladie.
En l’absence de détection d’une mutation, on parle de SLA sporadique, sauf si le contexte familial objective d’autres cas. On parlera alors de SLA génétique sans gêne objectivé.
L’ORIGINE PRIMAIRE DE LA SLA SPORADIQUE RESTE INCONNUE
On ne connaît pas la cause initiale des formes sporadiques de SLA. La maladie est probablement multifactorielle, faisant intervenir des facteurs environnementaux et probablement également des facteurs de susceptibilité génétique. Certains facteurs environnementaux ont été suspectés, mais aucun n’a pu être confirmé à ce jour. Le rôle favorisant d’une activité physique importante ou de traumatismes répétés a été soulevé, mais n’est pas prouvé. Quelles que soient les hypothèses formulées à partir d’études réalisées sur de larges populations de patients, il faut souligner qu’aucune donnée actuelle ne permet de remonter à une cause environnementale dans un cas individuel.
On connait par contre la cause des formes génétiques de la maladie : mutation reconnue causale dans les gènes identifiés. Elles représentent un groupe hétérogène. Certaines sont liées au dysfonctionnement d’un gène unique (« formes monogéniques »). C’est dans ces formes que les progrès de la génétique ont permis d’identifier certains gènes responsables. L’anomalie la plus fréquente est une mutation dans le gène C9ORF72 (près de 50% des formes familiales) ou dans le gène de la SOD1 (responsable que d’environ 15% de l’ensemble des formes génétiques). Une quarantaine de gènes de causalité sont identifiés, tels TDP43, FUS, ou TBK1…, certains n’affectant qu’une population très limitée. D’autres formes correspondent à une hérédité complexe, le développement de la maladie nécessitant probablement la présence d’anomalies de plusieurs gènes (« formes multigéniques »).
Cette forte hétérogénéité explique que devant une forme familiale de SLA, il n’est pas possible d’identifier une anomalie génétique dans tous les cas.
LES MÉCANISMES BIOLOGIQUES DE LA SLA SONT DE MIEUX EN MIEUX COMPRIS
Augmentation de l’excitabilité des neurones moteurs. C’est sur cette base qu’est utilisé le Riluzole.
La maladie résulte d’une cascade d’événements biologiques multiples conduisant à la mort des motoneurones. Beaucoup de progrès ont été réalisés dans la caractérisation des anomalies, notamment grâce à l’analyse de modèles animaux de la maladie et de la connaissance des anomalies génétiques.
Anomalies des mitochondries*, organites* cellulaires qui produisent l’énergie nécessaire au métabolisme des motoneurones. Leur rôle est important, mais vraisemblablement induit. Leur souffrance conditionne le motoneurone à entrer dans une voie finale de mort cellulaire où
interviennent des phénomènes d’apoptose (ou « mort cellulaire programmée»).
Accumulation reconnue de protéines mal formées (type TDP43, FUS ou SOD1) dans les neurones moteurs. Par analogie à ce qu’on connaît des maladies à prions, cette accumulation serait à l’origine de la dégénérescence et leur transmission de cellule à cellule pourrait expliquer la diffusion progressive de la maladie. Ces mécanismes sont particulièrement reconnus dans les formes génétiques, mais existent aussi dans les formes sporadiques.
Certaines anomalies génétiques identifiées dans la SLA codent pour des protéines qui ont un rôle direct dans l’immunité et la neuroinflammation. Ainsi, l’expression de cellules de l’immunité de type CD4 et CD8 est modifiée, tout comme les mastocytes qui participent aux réactions immunitaires.
- Les mécanismes de dégénérescence du neurone moteur sont interdépendants et ont probablement une importance relative qui varie en fonction des stades de la maladie.
- Il est de plus reconnu qu’il y a différentes SLA. Toutes sont l’expression symptomatique de la mort des neurones moteurs, avec une extension « en tache d’huile ». Mais chaque SLA d’origine génétique représente selon le gène en cause une maladie à part entière avec ses propres mécanismes moléculaires. Les SLA sporadiques d’un autre coté résulteraient de causes initiales différentes (immunitaires, métaboliques, transport et excitabilité axonale…) associées à des facteurs de susceptibilité. Ce qui parait très vraisemblable puisqu’on sait que l’expression clinique des SLA est variable tant dans la topographie des régions atteintes, que dans leur gravité ou leur vitesse d’évolution.
Les pistes en détail
Au-delà de ces explications, il semblerait qu’il existe d’autres pistes.
Dans les définitions ci-dessus, jamais il n’est fait mention d’un potentiel lien avec les intestins.
Dans ce chapitre, nous avons regroupé 14 articles trouvés sur différents sites scientifiques. Nous citons l’année de publication, si l’étude porte sur des modèles murins ou humains, un résumé, le lien vers le site, et le titre dans la langue d’origine. Nous avons choisi un ordre chronologique pour les présenter.
Bien qu’aucun essai clinique n’ait été publié sur la TMF et la SLA, cet article en brosse les contours en2013.
Il est plausible que le microbiome fécal joue un rôle dans certains troubles neurologiques, dont la SLA. Compte tenu du manque de thérapies efficaces, du coût relativement faible et du peu de risques de la TMF (si elle est effectuée par des centres cliniques expérimentés), d’autres investigations dans ce domaine en développement apporteraient peut-être une solution. L’article décrit les prochaines étapes : une analyse moléculaire détaillée des bactéries intestinales chez les patients SLA, et si des altérations sont détectées dans le microbiome intestinal des patients SLA, un contrôle sur des modèles animaux, tels que des souris SLA. Ces études pourraient utiliser les mêmes schémas thérapeutiques sans germes et/ou probiotiques que ceux publiés dans des modèles murins d’EAE. (Encéphalomyélite Auto-immune Expérimentale), de la maladie d’Alzheimer et de l’obésité.
Dans une étude préclinique précédente utilisant un modèle murin de la SLA, il a été démontré que la dysbiose* intestinale précède le développement et la progression des symptômes de la SLA et que l’inversion de la dysbiose intestinale avec une intervention probiotique alimentaire atténue les symptômes et la progression de la SLA, inverse le dysfonctionnement de la barrière intestinale et prolonge la durée de vie en bonne santé. Cela indique fortement que la dysbiose intestinale peut être une cause modifiable de la SLA. Cette étude clinique transversale confirme les preuves précliniques et cliniques récemment émergentes liant la SLA à la dysbiose intestinale et à l’infection microbienne systémique, et fournit ainsi une justification pour une future enquête scientifique sur la dysbiose intestinale en tant que cible thérapeutique potentielle pour étendre la durée de vie des patients humains diagnostiqués SLA.
Les résultats de cette étude mettent en évidence le rôle complexe du microbiome* intestinal et de l’épithélium* intestinal dans la progression de la SLA, et présentent le butyrate* comme un réactif thérapeutique potentiel pour restaurer la dysbiose* liée à la SLA.
Cette étude a évalué la santé gastro-intestinale et le profil du microbiome des selles dans une petite cohorte de patients atteints de troubles du neurone moteur. Tous les patients présentaient une altération de leur microbiome intestinal caractérisée par une faible diversité du microbiome par rapport aux cohortes saines avec une abondance relativement intacte. Une majorité de patients présentaient des signes d’inflammation intestinale. Rétrospectivement, tous les patients présentaient des symptômes gastro-intestinaux antérieurs à l’apparition des symptômes neurologiques. À notre connaissance, il s’agit du premier examen complet des marqueurs inflammatoires dans les selles de patients atteints d’une maladie du motoneurone. Un microbiome aberrant a été rapporté dans des études antérieures sur l’homme et dans le modèle de souris SOD1 G93A dans lequel une dysbiose et une perte d’homéostasie intestinale sont associées à la progression de la maladie (Fang et al.2016 ; Zhang et coll. 2017 ). Nos résultats actuels s’ajoutent à cette ligne de recherche suggérant un rôle potentiel de l’inflammation intestinale et le microbiome dans le développement et/ou la progression de la SLA et de la MND humaines.
Inflammation intestinale et dysbiose dans la maladie des motoneurones humains
La nouvelle recherche se concentre sur l’influence des microbes intestinaux sur deux types de cellules qui jouent un rôle majeur dans le système nerveux central: la microglie et les astrocytes. La microglie fait partie intégrante du système immunitaire du corps, responsable de la récupération du SNC et de l’élimination des plaques, des cellules endommagées et d’autres matériaux qui doivent être éliminés. Mais la microglie peut également sécréter des composés qui induisent des propriétés neurotoxiques sur les cellules cérébrales en forme d’étoile appelées astrocytes. On pense que ces dommages contribuent à de nombreuses maladies neurologiques , y compris la sclérose en plaques .
Les chercheurs de Brigham ont déjà exploré la connexion intestin-cerveau pour mieux comprendre la sclérose en plaques. Bien que certaines études aient examiné comment les sous-produits d’organismes vivant dans l’intestin peuvent favoriser l’inflammation dans le cerveau, l’étude actuelle est la première à rendre compte de la façon dont les produits microbiens peuvent agir directement sur la microglie pour prévenir l’inflammation. L’équipe rapporte que les sous-produits que les microbes produisent lorsqu’ils décomposent le tryptophane alimentaire – un acide aminé présent dans la dinde et d’autres aliments – peuvent limiter l’inflammation dans le cerveau grâce à leur influence sur la microglie.
Pour mener leur étude, l’équipe de recherche a examiné les microbes intestinaux et l’influence des changements de régime alimentaire dans un modèle murin de sclérose en plaques. Ils ont découvert que les composés résultant de la dégradation du tryptophane peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique, activant une voie anti-inflammatoire qui limite la neurodégénérescence. Les chercheurs ont également étudié des échantillons de cerveau de sclérose en plaques humaine, trouvant des preuves de la même voie et des mêmes joueurs.
L’activation de cette même voie a récemment été liée à la maladie d’ Alzheimer et au glioblastome. Le Centre Ann Romney pour les maladies neurologiques, dont Quintana fait partie, rassemble des experts pour accélérer le traitement de ces maladies, ainsi que de la sclérose en plaques, de la maladie de Parkinson et de la SLA (maladie de Lou Gehrig).
“Il est probable que les mécanismes que nous avons découverts soient pertinents pour d’autres maladies neurologiques en plus de la sclérose en plaques”, a déclaré Quintana. “Ces informations pourraient nous guider vers de nouvelles thérapies pour la SEP et d’autres maladies.”
Quintana et ses collègues prévoient d’étudier plus avant les liens avec les maladies neurologiques, et optimisent également les petites molécules ainsi que les probiotiques pour identifier des éléments supplémentaires qui participent à la voie et aux nouvelles thérapies.
Comment l’intestin influence la maladie neurologique
Cette étude payante publiée sur www.nature.com donne un éclairage nouveau sur le lien entre l’intestin et le cerveau, démêlant l’interaction complexe qui permet aux sous-produits de microorganismes vivant dans l’intestin d’influencer la progression des maladies neurodégénératives.
Contrôle microglial des astrocytes en réponse aux métabolites microbiens
L’objectif était d’étudier les principaux groupes microbiens intestinaux humains et la diversité microbienne globale dans la SLA et les sujets sains, et confirme qu’il y a des différences dans le microbiote des patients SLA.
Cette publication décrit les soins reçus par un malade diagnostiqué SLA. L’IMT (Intestinal Microbiota Transplantation) a arrêté l’évolution de la SLA, La plupart des comorbiditésa diminué, ce qui nous oblige à conclure qu’en plus du processus neurologique primaire, l’IMT corrige généralement la plupart des comorbidités, offrant au patient une meilleure qualité de vie. Ce traitement est sans danger. Le malade a présenté des rots, qui ont cédé spontanément
Cette étude fait un lien entre la dysbiose et la SLA. Ils démontrent que la bactérie Akkermansiamuciniphila (AM) améliore tandis que les couples de Ruminococcus et Parabacteroidesdistasonis exacerbent les symptômes de la SLA. En outre, les souris Sod1-Tg auxquelles on administre l’AM accumulent le nicotinamide associé à l’AM dans le système nerveux central, et une supplémentation systémique en nicotinamide améliore les symptômes moteurs et les modèles d’expression génique dans la moelle épinière des souris Sod1 -Tg. Chez l’homme, sont identifiés des configurations distinctes de microbiome et de métabolite – y compris des niveaux réduits de nicotinamide systémique et dans le liquide céphalorachidien – dans une petite étude préliminaire qui compare les patients atteints de SLA avec les témoins domestiques. Cette étude suggère des interactions microbiome-cerveau liées à l’environnement pouvant moduler la SLA chez la souris, et appelle à des investigations similaires sous la forme humaine de la maladie.
Le document suivant est une étude longitudinale de trois paramètres biologiques ayant un rôle potentiel dans la SLA (iemicrobiome intestinal, système immunitaire, épigénome*) par rapport à la dégénérescence neuromusculaire (ie atrophie musculaire, force de préhension, coordination motrice) dans un modèle de souris ALS SOD1 G93A Dans l’ensemble, les résultats fournissent une feuille de route pour les changements chronologiques qui se produisent dans le microbiome intestinal et le système immunitaire par rapport à l’apparition et la progression de la maladie dans le modèle de souris SOD1G93A
Cette publication constate que la réduction de la charge microbienne chez les souris mutantes avec des antibiotiques à large spectre – ainsi que la transplantation de la microflore intestinale à partir d’un environnement protecteur – atténuait les phénotypes inflammatoires, même après leur apparition. Ces études fournissent des preuves supplémentaires que la composition microbienne de notre intestin a un rôle important dans la santé du cerveau et peut interagir de manière surprenante avec des facteurs de risque génétiques bien connus de troubles du système nerveux ”
C9orf72 supprime l’inflammation systémique et neurale induite par les bactéries intestinales
En 2019, il avait été démontré l’influence de certaines bactéries. Cette étude confirme que le microbiome peut être modifié chez les souris SLA et peut influencer la progression de la maladie dans ce modèle. Certains de ces changements semblent concerner les maladies humaines. Les mécanismes sous-jacents à ces changements pourraient impliquer une interaction entre le microbiome, les changements structurels dans l’intestin, les métabolites dérivés de l’intestin et le système immunitaire. Nous pensons que des études interventionnelles sur l’homme sont désormais justifiées. La question de savoir si le microbiome pourrait jouer un rôle étiologique dans la SLA est une voie importante pour de nouvelles recherches.
Sclérose latérale amyotrophique et microbiote intestinal – pour établir la cause et l’effet
Les résultats obtenus dans cette étude, en plus d’accroître les connaissances sur le microbiote intestinal des patients SLA, montrent que la SLA est associée à des variations de certains composants microbiens intestinaux par rapport aux témoins, également chez les patients avec un faible handicap et des fonctions vitales complètes. Cette étude prouve que la composition du microbiote intestinal change au cours de l’évolution de la maladie comme le démontrent les fluctuations importantes de certains groupes microbiens au cours du suivi. Il est intéressant de noter qu’un déséquilibre entre les groupes microbiens potentiellement protecteurs, tels que les membres de Bacteroidales*, et d’autres ayant une activité neurotoxique ou pro-inflammatoire potentielle, tels que les cyanobactéries*, a été montré.
Pendant la rédaction de notre dossier, nous apprenons le lancement d’un essai clinique sur 42 patients (dont 14 Placebo) pour étudier les effets de la transplantation fécale sur les patients SLA, sous la responsabilité du docteur Jessica MANDRIOLI. Cette étude pour nous caractérise l’intérêt croissant de l’étude du microbiote dans les troubles neurodégénératifs. L’introduction énonce clairement que la modification du microbiote intestinal pourrait affecter la SLA en son cœur.
Limites des études
Nous avons repris cet article ci-dessous de février 2020, car il conforte l’idée que des études complémentaires sont à faire sur le sujet.
Il est souvent dit que la SLA est une maladie multifactorielle, ce qui expliquerait les difficultés à en trouver la cause. La TMF ne sera peut-être pas positive pour tous, mais aujourd’hui, il n’y a RIEN.
Si 10%, 20% des malades avaient leurs symptômes atténués, cela seraient déjà un grand pas de fait.
Bien que quelques études aient conclu qu’il existe une association du microbiome intestinal et SLA, il y en a d’autres qui ont conclu le contraire.
Les différences méthodologiques entre ces études sont suffisamment importantes pour que nous ne puissions pas en déduire qu’il existe des preuves plus solides pour une conclusion ou une autre. Ces résultats indiquent qu’il existe encore une vaste place et un besoin critique de recherche sur le rôle du microbiome intestinal dans la SLA et ses contributions potentielles aux processus neuroinflammatoires.
Ce n’est que lorsqu’un nombre suffisant de groupes de patients soigneusement caractérisés et de groupes de contrôle bien appariés auront eu les mêmes types d’échantillons méticuleusement analysés en utilisant la même technologie de pointe et analysés avec un logiciel de bioinformatique de pointe peut une inférence raisonnable. À ce stade, beaucoup plus de recherches sont nécessaires dans ce domaine.
Les autres études en cours
Différents sites décrivent les études ou essais en cours, un tableau non exhautif est disponible en annexe 2 page 46. Grâce à nos amis américains, nous partageons le tableau ci-dessous, qui énumère les études en cours, en phases 2 et 3
Ce travail nous aura permis de se sentir soutenus par une communauté de chercheurs, et nous leur exprimons notre gratitude. Tous ces futurs traitements permettront surement de ralentir la maladie, et au détour, les chercheurs ne sont pas à l’abri de trouver un remède qui l’inverse. Que la communauté scientifique ne s’insurge pas de notre toupet à demander l’exploration d’une nouvelle piste. Karen Aiach est la mère d’une petite fille atteinte du syndrome de Sanfilippo, une maladie neurodégénérative. Elle a fondé la société Lysogène pour faire avancer la recherche sur le syndrome de Sanfilippo et a obtenu en collaboration avec des chercheurs des résultats tangibles.
Nous faisons donc appel à vous, chercheurs, médecins, scientifiques pour explorer la piste de la TMF.
Avec le soutien des associations
